Visse former for leukemi har en tendens til å slå tidlig i livet og rammer langt flere barn enn voksne.
Leukemi, som forstyrrer normal cellevekst i blod og benmarg, utgjør nesten en tredel av alle krefttilfeller i barndommen, ifølge American Cancer Society (ACS). Sykdommen manifesterer seg i forskjellige former, og undertypene som for det meste rammer barn, utvikler seg vanligvis raskt og krever øyeblikkelig, aggressiv behandling. Selv om det eksisterer likheter mellom barndom og voksne leukemier, tyder bevis på at kreftformene ikke har de samme genetiske røttene.
"Det som har vært kjent i noen tid, er at det er klare genetiske forskjeller mellom barnekreft og voksenkreft," sier Dr. Thomas Mercher, direktør for hematologi-onkologisk forskning for det franske National Institute of Health and Medical Research og Gustave Roussy forskningsinstitutt i Villejuif, Frankrike. Studier antyder at de spesifikke genetiske quirksene som er sett i leukemieceller hos barn, kan oppstå veldig tidlig i livet, eller til og med i livmoren, men hvordan dette skjer trinn for trinn "er generelt veldig uklart," sa Mercher.
Nå antyder ny forskning at leukemi i barn kan være i stand til å kapre bare unge, utviklende celler - som de som finnes hos fostre og barn - ikke de modne cellene til voksne voksne.
For å undersøke hvorfor visse leukemier kan bytte på umodne celler, samlet Mercher og hans kolleger genetiske prøver fra unge pasienter med en særlig aggressiv form for akutt myeloide leukemi (AML) og repliserte sykdommen i musemodeller. Teamets studie, publisert 29. oktober i tidsskriftet Cancer Discovery, antyder hvorfor kreften opptrer tidlig i livet, ofte før det berørte barnet fyller 2 år.
"De genetiske endringene som vi studerte her, finnes bare i leukemi hos barn," la Mercher til.
Generelt er AML mer utbredt hos voksne enn barn; sykdommen utgjør færre enn 25% av alle tilfeller av leukemi hos barn, ifølge American Cancer Society. Imidlertid vises en sjelden undertype kalt "akutt myeloblastisk leukemi type 7" (AML-M7) hovedsakelig hos spedbarn under 2 år. Barn med andre former for AML utvikler sykdommen senere i livet, rundt 6 år, og viser bedre overlevelsesrate enn individer med den mer aggressive subtypen, bemerket forfatterne i en uttalelse.
Kan barnas aldre ved sykdomsutbrudd gi ledetråder for hvorfor disse kreftformene har så forskjellige utfall? For å finne ut av dette, så forskerne på barnas gener.
Frankenstein-mutasjoner
Tilbake i 2012 samlet teamet leukemiceller fra både barn og voksne som hadde AML-M7, og oppdaget en viktig forskjell mellom arvestoffet hos barna kontra de voksne. Mange av barnas celler inneholdt gener som hadde smeltet sammen, i Frankenstein-stil, for å danne nye, hybridgener. Generene spiller viktige roller i blodcelleutviklingen, men når de først er satt sammen kan disse genene lede celler til å bygge uvanlige proteiner og til slutt transformere seg til kreftceller, teoretiserte forskerne. Ingen av disse "fusjonsgenene" dukket opp i en enkelt voksen leukemicelle, som antydet at teamet kan være på noe.
Etter at forskerne publiserte dette første funnet, fant de og andre forskere rikelig bevis på fusjonsgener i AML-M7 leukemi. Men ingen visste nøyaktig hva disse hybridgenene gjorde, eller hvorfor de bare dukket opp hos barn.
Så Mercher og kollegene fortsatte å undersøke, og fokuserte forskningen på et fusjonsgen kjent som ETO2-GLIS2. Sveising av to normalt separate gener, ETO2 og GLIS2, mutasjonen vises i omtrent 30% av barna med AML-M7 og virker knyttet til dårlig respons på kreftbehandling og lav overlevelsesrate, skrev forskerne. For å lære hvordan denne mutasjonen driver kreft, observerte teamet hvordan fusjonsgenet grep kontrollen over hematopoietiske stamceller, celler som normalt gir opphav til sunne blodceller, men som kan bli kapret av leukemi.
Forskerne utviklet en musemodell der de kunne slå ETO2-GLIS2-mutasjonen "på" eller "av" i et gitt vev inne i musen. De kjørte eksperimentet i både foster- og voksenmus for å se om fusjonsgenet ville påvirke cellene annerledes, avhengig av cellens utviklingstrinn.
Det viser seg, det var akkurat det som skjedde. Da teamet aktiverte ETO2-GLIS2 i fosterets stamceller, syntes de resulterende proteiner å tukle med celleveier som normalt gjør cellene til sunne blodceller. I utgangspunktet snudde fusjonsgenet en "molekylær bryter" som raskt transformerte stamcellene til aggressiv leukemi. Blokkering av ETO2-GLIS2-aktivering hos de samme fostermusene snudde bryteren tilbake, dempet kreftveksten og lot stamceller bli til normalt blod igjen.
Til sammenligning virket de voksne stamcellene "mye mindre utsatt for å gi opphav til leukemi" da ETO2-GLIS2 ble aktivert, sa Mercher. Faktisk så ikke fusjonsgenet ut til å være en sentral pådriver for leukemi-progresjon hos voksne mus.
"Utviklingsstadiet av cellene som mutasjonen oppstår i, bestemmer aggressiviteten og typen leukemi som du får," sa Mercher.
Resultatene "viser at flere mennesker bør være oppmerksom på fosterets benmargsmiljø," der det kan finnes hematopoietiske stamceller, sa Dr. Mignon Loh, en pediatrisk hematolog-onkolog ved University of California, San Francisco, som ikke var involvert i studien. Nærmiljøet, eller nisje, der en fetal stamcelle utvikler seg, ser veldig annerledes ut enn omgivelsene rundt en voksen celle, sa hun.
"Når du er baby og har ruget i 9 måneder, er den nisjen ganske ren," sa Loh. Viktige skiller mellom barndom og voksen leukemi kan ligge i hvordan benmargen fungerer hos mennesker i forskjellige aldre og hvordan kreftkommandører det vevet til dets egne formål, sa hun.
Forskning på ETO2-GLIS2 kan også belyse hvordan andre former for leukemi fra barn er avhengige av fusjonsgener, forutsatt at teamets funn hos mus stemmer hos mennesker, sa Loh. Mer bredere kan ytterligere forskning på fosterets stamcellers natur generelt avsløre andre veier som leukemi utnytter utvikling av celler, sa hun.
"Det kan være noe tillatende ved en fosterlignende stamcelle" som gjør at den kan transformeres til ondartet kreft, sa Loh. Hvis fremtidig forskning kan finne ut hvordan barnspesifikke mutasjoner forårsaker leukemi, kan medisiner utvikles for å stoppe eller stoppe sykdommen, la Mercher til.
"Det ville være som den hellige gral," sa Loh.
