Mange kreftceller kan dele seg på ubestemt tid ved å bla på en "udødelighetsbryter", et triks de fleste andre celletyper ikke kan utføre. Nå har forskere oppdaget en måte å kortslutte den som bytter, noe som kan bremse eller stoppe spredningen av mer enn 50 typer kreft, inkludert den typen hjernekreft som senator John McCain døde fra forrige måned.
I den nye studien undersøkte forskere glioblastoma hjernekreftceller som hadde blitt fjernet fra kreftpasienter, og fant at et lite segment av et vanlig protein som kalles GABP var nøkkelen i å gjøre det mulig for kreftceller å aktivere den såkalte udødelighetsbryteren. Da forskerne fjernet det proteinsegmentet, stoppet kreftcellene - både i laboratorieretter og når de ble transplantert i mus - deres glupske mangfoldighet og oppførte seg som bare dødelige celler.
Forskerne, ledet av Joseph Costello, professor i nevrokirurgi og en nevro-onkologisk ekspert ved University of California, San Francisco, sa de håper å utvikle et medikament som kan hemme akkurat det ørsmå segmentet av GABP, og fratar kreftceller nøkkelen til bryteren mens du unngår å skade andre celler. (Costello avslørte i studien at han og en medforfatter er grunnleggere av Telo Therapeutics, som samarbeider med legemiddelfirmaet GlaxoSmithKline for å søke etter små molekyler som har potensial som medisiner.)
Funnene ble publisert i dag (10. september) i tidsskriftet Cancer Cell.
Ukontrollert inndeling
En signatur av kreftceller er deres evne til å dele ukontrollert. Nesten alle andre celler kan dele seg et sett antall ganger før de dør. De viktigste unntakene er stamceller, som kan dele seg gjennom en organisms levetid for å etterfylle alle de andre cellene som er døende, for eksempel blod og hudceller.
Cellulære levetid er satt av strukturer som kalles telomerer, som tetter endene av kromosomer, som tjener som aglets på en skoliss. Med hver celledeling blir telomerene litt kortere, til de til slutt er for korte til å beskytte kromosomens integritet. Det er da celledelingen stopper.
Stamceller unnslipper denne dødeligheten ved å bruke telomerase, et enzym som gjenoppbygger telomeren. På en indirekte måte gjør mange kreftceller omtrent det samme, ved å utnytte mutasjoner i et gen som heter TERT, forkortelse for omvendt telomerase-transkriptase. Kreftceller som kan slå på dette genet kan, som stamceller, dele seg på ubestemt tid.
Forskere har forstått krefts bruk av udødelighetsbryteren i årevis. Tidligere forskning har funnet at mer enn 90 prosent av svulstene har mutasjoner som gjør det mulig for vekstene å skru på TERT-uttrykk og produsere telomerase. Men kreftmedisiner som ganske enkelt blokkerer telomerase har vist seg å være for giftige for pasienter, fordi medisinene også kveler stamceller, noe som begrenser pasientens evne til å produsere nye blodceller og andre vitale celler.
Med fokus på glioblastoma, den mest aggressive formen for hjernekreft, oppdaget Costellos gruppe en måte å begrense tilgangen til udødelighetsbryteren bare for kreftceller, og sparte stamceller. Spesifikt fant forskerne at kreftceller bruker en del av GABP-proteinet, kalt GABPbeta1L, for å aktivere bryteren.
GABP-proteinet brukes av mange typer celler til en rekke oppgaver, så å hemme dette proteinet helt ville ha uheldige effekter i kroppen. Forskerne eksperimenterte i stedet med å fjerne bare GABPbeta1L-elementet ved å bruke genredigeringsverktøyet CRISPR for å gjøre det.
Og det fungerte. GABP-proteinet som mangler beta1L, hadde en skadelig effekt på kreftceller, men ingen effekt på andre celler, ifølge eksperimenter forskerne gjorde i laboratorieretter og i mus.
"Disse funnene antyder at beta1L-underenheten er et lovende nytt medikamentelt mål for aggressivt glioblastom og potensielt mange andre kreftformer med TERT-promotermutasjoner," sa Costello i en pressemelding.
Glioblastomemål?
McCain og tidligere visepresident Joe Bidens sønn Beau Biden døde begge av glioblastomer. Selv om det ikke er offentlig kjent om deres form for glioblastoma hadde TERT-promotermutasjoner, sa Costello til Live Science at det var sannsynlig, gitt at anslagsvis 83 prosent av glioblastomer har slike mutasjoner.
Dr. John Laterra, medleder for hjernekreftprogrammet ved Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center i Baltimore, som ikke var en del av denne forskningen, sa at funnene "er av høy potensiell betydning gitt TERTs kjente rolle i å drive kreftcelle udødelighet og glioma malignitet.
"Funnene gir et overbevisende argument for fremtidig arbeid rettet mot å identifisere som hemmer GABPbeta1L eller andre regulatorer for" GAPBs evne til å aktivere udødelighetsbryteren, sa Laterra til Live Science.
Han la til at det vil være viktig å gjenskape dette eksperimentet i andre tumormodeller, helst de som er avledet direkte fra pasientprøver. Selv om kreftcellene som allerede mangler GABPbeta1L vokste mindre aggressivt etter transplantasjon til mus, er mer arbeid i mus nødvendig, sa Laterra. Forskere må utforme et eksperiment for å avgjøre om kreft som allerede har utviklet seg i mus kan stoppes ved å blokkere eller fjerne GABPbeta1L, sa han.
Costello sa at gruppen og andre samarbeidspartnere vil forfølge to tilnærminger parallelt: opprettelsen av et lite molekylemedisin som er rettet mot GABPbeta1L og utviklingen av en CRISPR-basert terapi som kan endre menneskelige gener slik at de ikke vil produsere GABPbeta1L. CRISPR-tilnærmingen ble gjort for humane kreftceller som ble transplantert til mus i dette eksperimentet. Forskerne jobber med GSK på det tidligere prosjektet. Begge tilnærminger er riktignok svært eksperimentelle og vil ta flere år å utvikle seg, fortalte Costello til Live Science.
