Duften wafts fra travle veikanter, ødelagte kjøtt skap og grisly kriminalitet scener; det er signaturen stink av råtnende kjøtt. Til tross for sin beskjedne aroma, kan den kjemiske forbindelsen tjene et viktig formål i den levende menneskekroppen, antyder ny forskning.
Forbindelsen, kjent som putrescine, vipper en bryter i visse immunceller som hjelper dem å gabbere opp døde vev i kroppen, ifølge en ny studie publisert på nettet 30. januar i tidsskriftet Cell Metabolism. Det på sin side kan hjelpe kroppen å avverge hjertesykdommer.
Forfatterne studerte både menneske- og museceller, så vel som levende mus, for å avsløre hvordan disse likknusende immuncellene, kalt makrofager, concoct putrescine fra de fordøyede restene som virvler rundt i magen.
Hvis putrescine-tilførselen deres er kort, sliter makrofager med å konsumere flere celler, og lar kroppene hoper seg opp, brytes ned og oser av skadelige stoffer i kroppen. Døde vev som lekker ut giftige stoffer kan utløse betennelse og bidra til sykdommer, inkludert åreforkalkning, der fete plakk bygger seg opp i arteriene og kan sprekke, utløse hjerteinfarkt eller hjerneslag.
Disse utette, "nekrotiske" cellene er "virkelig et kjennetegn på det som skiller relativt godartede athersklerotiske lesjoner fra de som forårsaker sykdom," seniorforfatter Dr. Ira Tabas, professor i patologi og cellebiologi ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, fortalte Live Science. Putrescine er bare ett medlem av kroppens husholdningsteam, men å forstå sin rolle i cellulær opprydding kan en dag hjelpe leger til å behandle åreforkalkning og mange andre plager, som autoimmune sykdommer og kreft, la Tabas til.
"Makrofagenes evne til å spise flere døde celler hver er veldig, veldig viktig for å unngå disse problemene," sa han. Anslagsvis milliarder av "hvis ikke billioner" av celler dør i kroppene våre hver dag, noe som gjør likopprydding til en helt kritisk del av vår hverdagslige helse. "Grunnlaget for denne studien var å finne ut hva som skjer etter å ha spist den første døde cellen," sa Tabas.
En buffé med lik
Prosessen med å fjerne døde celler fra kroppen kalles efferocytosis, et begrep som er avledet fra det latinske uttrykket "å føre til graven", ifølge en uttalelse som beskriver den nye studien. Makrofager utmerker seg med å oppslukke og fordøye cellulære lik. Andre celler hjelper til med å fjerne døende og sjukt vev når det er nødvendig, men makrofager gjør at de levende surrer opp cellulære rusk.
En individuell makrofage må ofte tømme dusinvis av celler, om ikke mer, for å holde efferocytosis i gang, sier Dr. Nicholas Leeper, professor i vaskulær kirurgi ved Stanford University School of Medicine, som ikke var involvert i studien. Men ingen visste hvordan en enkelt makrofag kunne ta på seg en slik arbeidsmengde. "Det har alltid vært et mysterium," sa han.
Å avsløre dette mysteriet kan være kritisk for å behandle mennesker med åreforkalkning, sa Leeper til Live Science. Bevis tyder på at efferocytose blir mangelfull i syke arterier, og etterlater montering av plakk for å bli ustabil og lekker, ifølge en anmeldelse fra 2017 i tidsskriftet Circulation. Når en plakett brister, sprengte proteiner som er bundet inne i strukturen og signaliserer en hær av blodplater å samles på stedet. Blodplatene oppfatter bruddet som et sår som må koaguleres, men i virkeligheten ender blodplatene selv med å tette arterien, noe som fører til hjerneslag, hjerteinfarkt eller plutselig hjertestans, sa Tabas.
"Det er blodplatepluggen som gjør oss i," sa Tabas. Å gjenopprette efferocytose til sunne nivåer kan teoretisk forhindre vevsdød og plakkbrudd, men forskere må først forstå hvordan fullt funksjonelle makrofager bruker så mange celler.
Så Tabas og kollegene arrangerte et middagsselskap for menneskelige makrofager, komplett med en buffé med døde celler.
For å ta tak i et måltid bruker makrofager et protein kalt Rac1 for å konstruere trådtrådene som strekker seg fra cellekroppen. Filamentene griper fast i cellulære kår og spoler dem inn i makrofagen, hvor de avdøde cellene deretter blir brutt ned i komponentene. Mens du spiser denne snacks, fordøyer makrofagen også noen av sine egne Rac1-proteiner. Det gjenværende Rac1 må gjenopplives før makrofagen kan ta på seg et nytt måltid, fant teamet - men først krever cellen noe for å styrke appetitten.
Det viser seg at det første måltidet som er slukt av en makrofag, hjelper til med å anspore cellen til å spise mer og mer. Proteiner i de døde cellene brytes ned i individuelle aminosyrer, inkludert en som kalles arginin. Et enzym tar opp argininet, omdanner det til et molekyl kalt ornitin og overfører dette produktet til et andre enzym. Ornithine blir omgjort til putrescine, som igjen setter i gang en kjedereaksjon som får enhver gjenværende Rac1 til å snu i overdrive og bygge filamenter mer effektivt enn før. Den forankrede Rac1 gjør det mulig for makrofagen å få mer mat.
Utnyttelse av sultne makrofager
Teamet prøvde å blokkere produksjonen av putrescine i både menneskelige og musemakrofager, og fant ut at cellene ikke lenger kunne konsumere flere måltider på ett møte. Forskerne lurte på hvor lave putrescinnivåer som kan bidra til åreforkalkning. I en musemodell av sykdommen fant teamet at dyr med avanserte symptomer manglet en nøkkelkomponent i Putrescine-produksjonslinjen: enzymet som omdanner arginin til ornitin, kjent som arginase-1.
I et forsøk på å behandle dyrene la teamet lave doser putrescine direkte til dyrenes drikkevann. (Når den ble oppløst og levert i lave doser, gir ikke den superstinkende forbindelsen lenger en støtende lukt.) Etter behandlingen så det ut til at musemakrofagene konsumerte celler mer effektivt, og dyrenes plaketter begynte å krympe.
For å koble prikkene fra mus til mennesker, tok teamet også prøver av makrofager fra mennesker med tidlig og avansert åreforkalkning og bemerket et lignende mønster: Makrofager fra de med den mer avanserte sykdommen var utstyrt med mindre arginase-1. Gitt at dannelsen av putrescine fungerer veldig likt hos mus og mennesker, teoretisk sett kan behandlinger som manipulerer den dannelsen behandle åreforkalkning.
"Jeg ville ikke presset putrescine som en behandling," spesifikt, men andre terapier kunne utvikles for å øke efferocytose på andre måter, sa Tabas. I høye doser kan putrescine være giftig for mennesker og dyr og forårsake gastrointestinal nød, sa han. Hovedpoenget er at efferocytose, når den utspiller seg ordentlig, hjelper til med å opprettholde menneskers helse og forhindre sykdom, sa Tabas.
Det kan være mulig at "man kan føre til konvertering av celler til en situasjon som ville indusere mer efferocytose og reparasjon av skadede arterier," sa Dr. Ira Goldberg, direktør for Divisjon for endokrinologi, diabetes og metabolisme ved NYU Langone Health, til Live Vitenskap i en e-post. "Enda viktigere, denne prosessen vil sannsynligvis være lik den som oppstår i andre situasjoner som celledød," sa Goldberg, som ikke var involvert i den nye studien.
For eksempel antyder forskning at efferocytose går galt i autoimmune sykdommer som lupus, der døde celler samler seg i lymfeknuter og forstyrrer immuncellefunksjonen. Kreftceller unngår å bli spist av makrofager ved å sende ut såkalte "ikke spis meg" -signaler, så å øke efferocytose på tumorsteder kan tjene som en målrettet form for kreftbehandling. For nå kan imidlertid innsikt i efferocytose markere et "stort fremskritt" i behandlingen av hjertesykdommer, sa Leeper.
"Betydningen av en bane knyttet til hjerte- og karsykdommer kan ikke overvurderes ... I utgangspunktet har alle voksne i den vestlige verden en slags åreforkalkning," sa Leeper. Plager kan begynne å utvikle seg allerede i ungdomstiden, sa han. Leeper selv utviklet nylig et medisin som hjelper makrofager til å gjenkjenne og spise døende celler hos mus med åreforkalkning. Når forskere fortsetter å avdekke de forskjellige kjemiske reaksjonene som er involvert i efferocytose, kan medikamentutviklere lære å fremme prosessen gjennom forskjellige terapier.
Leeper sa at forskningsgrensen en dag kan resultere i behandlinger for å adressere "flere av de beste drapsmennene i verden."
