Ved å finjustere noen viktige gener i DNA fra en rundorm, har forskere forlenget dyrets levetid med omtrent 500%.
Det er et stort hopp i livet: En gjennomsnittlig rundorm lever i omtrent tre til fire uker. Men når de ikke er ledd av to spesifikke gener - DAF-2 og RSKS-1 - kan skapningene overleve i flere måneder.
Forskere hadde koblet disse genene til lang levetid for år siden, og merket en økning i levetiden til ormer og andre skapninger når disse genene er slått av. Imidlertid forble den eksakte rollen til genene i aldringsprosessen et mysterium.
Nå har forskere koblet prikkene mellom disse to genene og mitokondriene, de små kraftsentralene som brenselcelle fungerer i hele kroppen. Mitokondrier begynner å fungere etterhvert som en organisme eldes, men lydløsing av DAF-2 og RSKS-1 ser ut til å utsette denne skaden og forlenge levetiden - i det minste i rundorm, ifølge en studie publisert i 2019 i tidsskriftet Cell Press.
Bare tiden vil vise om anti-aldringsmiddelet kan fungere hos pattedyr, inkludert mennesker.
Dominoeffekt
Forskere skjønte først koblingen mellom DAF-2 og aldring på begynnelsen av 1990-tallet, da et forskerteam oppdaget at rundorm lever dobbelt så lenge som normalt når de har en mutert versjon av genet. Funnet hoppet opp en ny æra i studien av aldring, en drevet av gener og deres biprodukter.
"Det var som en spillutveksler i feltet ... fordi folk begynte å tro at et enkelt gen kan forlenge levetiden," sa medforfatter Pankaj Kapahi, professor ved Buck Institute for Research on Aging i Novato, California, til Live Science .
Over tid avdekket forskergrupper flere levetidsgener, inkludert RSKS-1, men det er ingen bevis for at disse spesielle segmentene med genetisk kode ikke fungerer isolert. I stedet koordinerer de med et team av andre gener og proteiner som de hjelper med å bygge, og utløser kaskader av cellulær aktivitet kjent som "signalveier." Tenk på å signalisere stier som rader med dominoer - når en domino velter, faller den ned i en annen og setter i gang en intrikat kjedereaksjon.
DAF-2 og RSKS-1 sitter hver innenfor en viktig signalvei: henholdsvis insulin-signalveien, som hjelper til med å kontrollere blodsukkernivået og stoffskiftet, og TOR-banen, som endrer hvordan celler bygger proteiner og dermed hvordan de vokser og spredes. Men hvordan disse traséene skjærer seg sammen i en aldrende organisme var ikke kjent, sa Kapahi.
For å avdekke hvor denne anti-aldringseffekten kommer fra, spionerte Kapahi og kollegene på cellene til mutante rundorm, der begge disse genene var slått av. Ved hjelp av en teknikk kalt "polysomal profilering", kunne teamet spore hvilke proteiner cellene bygde på et gitt tidspunkt. Under proteinkonstruksjon kan celler benytte forskjellige mekanismer for å øke produksjonen av et bestemt protein eller ringe det tilbake. Teamet fant at i mutante ormer bygde celler langt færre kopier av et protein kalt "cytokrom c" enn normale ormer.
Her kommer mitokondrier inn i bildet:
Cytokrom c vises i den indre membranen i mitokondriene og hjelper med å føre negativt ladede elektroner gjennom dens struktur. Denne overføringen av elektroner fra protein til protein gjør at mitokondrier kan generere drivstoff - men i mutante ormer vises det et gap der cytokrom c skal være. Kan ikke produsere drivstoff så effektivt som normalt, mitokondriene ringer tilbake energiproduksjon og fokuserer i stedet på å reparere skadet vev.
Når energilagrene faller, sparker et drivstoffsenserende enzym kalt AMPK i høyt gir, og hjelper ormen til å gå over til en mer effektiv form for energimetabolisme. Denne komplekse hendelseskjeden produserer til slutt en lang levende rundorm hvis celler forblir sunne og i stor grad skadefri langt inn i alderdommen.
"Proteiner blir skadet med alderen, og du ser mindre skader med disse veiene hemmet," sa Kapahi. I tillegg tyder forskning på at visse vev, for eksempel i muskler og hjerne, kan til og med bli sunnere så lenge disse stiene forblir kvalt, la han til.
Fra ormer til mennesker
Totalt sett ringte de mutante ormene tilbake både protein- og energiproduksjon til fordel for å reparere aldringscellene. Spesielt syntes en mangel på cytokrom c i dyrenes reproduksjonsceller som nøkkelen til denne prosessen, bemerket forfatterne. Det kan være at ormene setter prosesser relatert til reproduksjon på vent mens de er i lavenergimodus, sa de.
Organismer reagerer på samme måte når de skyves inn i sultmodus - uten tilstrekkelig næring, forteller cellesignaler kroppen å ta seg en "time out" fra å forberede seg på å produsere avkom, sa Kapahi. Denne ideen støttes også av 1990-tallets studie av gamle rundorm; I den studien levde de mutante ormene dobbelt så lenge som normale ormer, men de produserte også omtrent 20% færre avkom.
Langt fra å være en passiv prosess, virker aldring i rundormen å involvere en rotete floke av biologiske veier som jobber sammen for å regulere metabolisme, proteinkonstruksjon og potensiell reproduksjon. Selv om lignende veier finnes hos mennesker, vet forskere fremdeles ikke om aldring fungerer på samme måte i begge organismer, sa Kapahi. Hvis noe, kan aldring hos mennesker vise seg å være mer sammensatt.
"Bevaring er ikke absolutte, og det er viktige forskjeller i disse traseene mellom ormer og pattedyr," sa Dr. Joseph Avruch, professor i medisin ved Harvard Medical School og sjef for diabetes-enheten ved Massachusetts General Hospital, til Live Science i en e-post.
Mens det å tømme ned signaliseringen i insulin- og TOR-traséene ser ut til å forlenge levetiden til ormer, er det uklart om mennesker vil ha den samme responsen.
"Hvis det genet som er identifisert her ... fungerer på lignende måte hos pattedyr, blir farmakologiske intervensjoner gjennomførbare," sa Avruch. Med andre ord, anti-aldringsforsøkene som først ble utført i ormer, må kopieres hos pattedyr før noen vil vite om de muligens kan fungere hos mennesker.
Banene som er involvert i aldringsprosessen "kan være noe veldig spesifikt for ormen," sa Kapahi. "Men vi får aldri vite om vi ikke stiller disse spørsmålene."
